VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
Москва, 25-27 ноября 2003 года
КАРЦИНОИДЫЕ ОПУХОЛИ
Н.Ф. Орел
РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Карциноиды являются наиболее многочисленным гистологическим вариантом апудом (APUD-система – Amine Precursor Update and Decarboxilation), относящихся к нейроэндокринным опухолям, происходящим из энтерохромаффинных клеток, разбросанных по всему организму. Этиология и патогенез их развития неясен. Карциноиды характеризуются более медленным ростом и реже метастазируют, чем типичные аденокарциномы. Они могут возникнуть в любой части организма человека, однако наиболее часто встречаются в аппендиксе (38%). Особое значение для диагностики карциноидов, как и других апудом, имеет использование иммуногистохимического и электронно-микроскопического исследований. Гистологически они похожи на эндокринные опухоли поджелудочной железы. Карциноидные опухоли синтезируют большое количество биологически активных аминов, пептидов, таких как нейрон специфическая енолаза, 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, хромогранины А и С, инсулин, антидиуретический гормон, хорионический гонадотропин, вазоактивные интестинальные пептиды, гормон роста, нейропептиды, АКТГ, меланоцит-стимулирующий гормон, гастрин, панкреатический полипептид, кальцитонин, гормон роста, рилизинг-гормон, тахикинины, бомбезин. Однако наиболее важной субстанцией секреторной активности карциноидов является серотонин [1].
Вильямс и Сандлер [2] классифицировали карциноиды по месту их локализации на верхние, средние, нижние (табл. 1).
Таблица 1.
Классификация карциноидных опухолей [2].
1. Верхние Опухоли дыхательных путей, пищевода, желудка, 12-перстной кишки, поджелудочной железы.
2. Средние Опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки.
3. Нижние Опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной кишки, прямой кишки
Карциноиды составляют 1-2 случая на 100000 населения: верхние 2-9%, средние 75-87%, нижние 1-8%, неизвестной локализации 2-15%.
Частота возникновения и свойства карциноидов в зависимости от локализации первичной опухоли представлены ниже (табл. 2).
Таблица 2.
Частота возникновения и свойства карциноидов в зависимости от локализации (в %).
Локализация Частота мета-
стазирования Карциноидный синдром
Пищевод <1 - -
Желудок 2 22 9,5
12-перстная кишка 2,6 20 3,4
Поджелудочная железа <1 20 20
Желчный пузырь <1 33 5
Глотка <1 50 -
Бронхи 11,5 20 13
Тимус 2 25 -
Тощая кишка 1,3 35 9
Подвздошная кишка 23 35 9
Дивертикул Мекеля 1 18 13
Аппендикс 38 2 <1
Ободочная кишка 2 60 5
Печень <1 - -
Яичники <1 6 50
Яички <1 - 50
Шейка матки <1 24 3
Прямая кишка 13 3 -
Карциноидный синдром наиболее часто наблюдается при поражении гонад и поджелудочной железы (табл. 2). Иногда возможно развитие «карциноидных кризов».
Хотя карциноидные опухоли известны с начала века, карциноидный синдром был описан впервые лишь в 1954 г. в виде приливов, диареи, бронхоспазма, одышки, телеангиэктазий, изменений сердца (табл. 3).
Таблица 3.
Клинические симптомы у больных со злокачественными карциноидами.
Симптомы Частота (%)
Приливы 25%-73% изначально
63%-94% в течение болезни
Диарея 32%-78% при карциноидном синдроме
68%-84% в течение болезни
Поражение сердца 11%-53%
Боли в животе 10%-50%
Астмоподобный синдром 8%-25%
Пеллагроподобный синдром 2%-6%
Уникальные фиброзные изменения сердца поражают преимущественно эндокард правых отделов сердца, страдает клапанный аппарат с преобладанием стеноза легочной артерии и недостаточностью трикуспидального клапана.
Первичные опухоли очень редко вызывают системные проявления, последние чаще сопутствуют метастазам в печень, которые могут продуцировать высокие уровни серотонина.
Диагностика карциноидных опухолей без проявлений карциноидного синдрома затруднительна.
Карциноидные опухоли имеют на поверхности клеток рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах. В связи с этим в последние годы, наряду с эндоскопическими, рентгеновскими, ангиографическими методами, КТ, МРТ, для определения локализации карциноидной опухоли и метастазов широко используется радиоизотопный метод, в том числе и с меченным I123 октреотидом, синтетическим аналогом соматостатина (октреоскан), а также другими препаратами, содержащими I125, I131 (табл. 4).
Таблица 4.
Молекулярные маркеры при метастатических карциноидах (n=31).
Маркеры Общий, % 2+ или 3+
EGFR 100 77
c-kit 3 0
Her-2/neu 16 16
VEGF 84 61
VEGF-R-FLK 71 52
VEGF-R-FLT-1 52 6
BFGF 16 0
SSR2A* 35 6
SSR5* 100 87
* рецепторы соматостатина, подтип 2А и 5
Авторы предполагают, что EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), VEGF, VEGF-R (сосудистые эндотелиальные факторы роста) и SSR5 могут стать терапевтическими агентами для лечения карциноидных опухолей.
Классическая диагностика карциноидных опухолей основывается на изучении уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест - измерение экскреции 5-ГИУК в суточной моче (эффективность - 70%, специфичность - до 100%). Более точную и дополнительную информацию приносят также следующие тесты:
1.изучение уровня серотонина в моче и тромбоцитах;
2.изучение уровня 5-НТР в моче;
3.изучение уровня субстанции П в плазме (чувствительность - 32%, специфичность - 85%);
4.изучение уровня нейротензина в плазме (чувствительность - 41%, специфичность - 60%).
5.
Прогноз заболевания тесно взаимосвязан с распространенностью процесса. При наличии только первичной опухоли 5-летняя выживаемость составляет в среднем 94% (от 75% для карциноидов тонкой кишки до 99% при поражении аппендикса). При вовлечении в процесс регионарных лимфоузлов 5-летняя выживаемость составляет 64%, наихудший результат - для опухолей желудка (23%). У пациентов с отдаленными метастазами выживаемость в среднем не превышает 18%. Для всех стадий наилучший прогноз наблюдается при поражении аппендикса (99%), бронхов (87%), прямой кишки (83%), далее - толстой и тонкой кишки (52-54%) и желудка (52%) [2]. Наличие карциноидного синдрома обычно ассоциировано со снижением медианы выживаемости, которая колеблется от 3,5 до 8,5 лет по данным различных авторов. Часто причиной смерти этих больных являются карциноидные кризы, которые с большей вероятностью наблюдаются при верхних карциноидах, уровне 5-ГИУК в моче >200 мг/сутки и спровоцированы стрессом, наркозом, операцией или химиотерапией.
В последние годы к прогностическим факторам, как и при опухолях других локализаций, добавлена оценка пролиферативной активности. Прогноз благоприятен при низком пролиферативном индексе. Для этой цели используется маркер активности синтеза ДНК Ki-67.
Лечение больных с карциноидными опухолями должно быть направлено как на борьбу с самой опухолью, так и на контроль за проявлениями карциноидного синдрома.
Для больных с карциноидными опухолями основным методом, приводящим к излечению, является хирургический метод.
Воздействие на опухоль предполагает в первую очередь агрессивную хирургическую тактику, включая эндоскопические методы, приводящие обычно к излечению при локализованной опухоли, длительному периоду без проявлений болезни при наличии регионарных метастазов и улучшению в сочетании с эмболизацией печеночной артерии и симптоматической терапией при наличии отдаленных метастазов.
Лучевая терапия может индуцировать длительный период без проявлений заболевания, однако отдаленные результаты ее применения для лечения первичной опухоли неутешительны. В основном лучевая терапия используется для симптоматического лечения. Иногда лучевая терапия используется совместно с химиотерапией или другими методами лечения. В последние годы изучается радиоизотопный метод лечения с использованием аналогов соматостатина (октеотер).
Нет единого мнения о том, в каких случаях должна начинаться химиотерапия карциноидных опухолей.
В целом успехи химиотерапии при лечении классических карциноидных опухолей разочаровывают. Наиболее часто употребляемые в монорежиме цитостатики стрептозоцин, доксорубицин, 5-фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин и другие эффективны менее чем в 30% случаев (табл. 5). Комбинированные режимы лечения не приносят существенного улучшения результатов (максимальный эффект до 40%). 3-х и 4-компонентные схемы дополнительного повышения эффективности не дали и в настоящее время практически не применяются. Длительность ремиссии при проведении химиотерапии обычно варьирует от 4 до 7 мес. Ввиду отсутствия длительного и выраженного эффекта, токсичности цитостатиков и наличия хороших симптоматических препаратов, таких как октреотид (сандостатин, сандостатин-LAR - Long-Action Repeatable formulation), некоторые авторы ставят под сомнение целесообразность использования химиотерапии и оставляют ее как резерв в случаях быстрого прогрессирования болезни и неэффективности других методов лекарственного лечения. Химиотерапия при карциноидах носит характер симптоматического лечения.
Таблица 5.
Химиотерапия при злокачественных карциноидах [3].
Препараты Число больных Объективный эффект
Стрептозотоцин 27 7 (30%)
Стрептозотоцин 6 1 (16%)
Доксорубицин 33 7 (21%)
5-фторурацил 19 5 (26%)
ДТИК 18 3 (17%)
Дактиномицин 17 1 (6%)
Цисплатин 16 1 (6%)
Стрептозотоцин+ 5-фторурацил 43 14 (33%)
Стрептозотоцин+ 5-фторурацил 19 2 (11%)
Стрептозотоцин+ циклофосфан 47 12 (26%)
Стрептозотоцин+доксорубицин 9 2 (22%)
Стрептозотоцин+ циклофосфан+5-фторурацил 9 2 (22%)
Стрептозотоцин+ циклофосфан+ 5-фторурацил+доксорубицин 56 17 (31%)
Сандостатин 25 4 (16%)
Сандостатин 23 2 (9%)
Интерферон 111 16 (15%)
Интерферон 14 0 (0%)
Интерферон 20 2 (20%)
Сандостатин (синтетический аналог соматостатина) значительно увеличивает выживаемость больных карциноидными опухолями с наличием метастазов. Сроки выживаемости (от момента установления метастазирования) составляют 8,8 лет по сравнению с 1,8 годами в контрольной группе [4].
Сандостатин существенно улучшает качество жизни больных, облегчая или устраняя характерные симптомы карциноидного синдрома, носящие нередко тягостный характер.
Эффективность Сандостатина у больных карциноидами опухолями продемонстрирована в ряде исследований, проведенных в Европе и США (табл. 6, 7) [2]. В последние годы изучается пролонгированная форма препарата сандостатин-LAR.
Таблица 6.
Эффективность Сандостатина у больных карциноидным синдромом (исследования, проведенные в США).
Признак Число больных Число больных (%)
Полный эффект Улучшение Стабилизация Ухудшение
Диарея 44 8 (18%) 20 (45%) 10 (23%) 6 (14%)
Приливы 42 8 (19%) 23 (55%) 7 (17%) 4 (10%)
5-ГИУК↑ 40 3 (7%) 24 (60%) 8 (20%) 5 (13%)
Общее состояние 46* 0 (0%) 33 (72%) 7 (15%) 6 (13%)
* - 1 больной не оценен
Таблица 7.
Эффективность Сандостатина у больных карциноидным синдромом (исследования, проведенные в Европе).
Симптомы Число больных Число больных (%)
Полный эффект Улучшение Стабилизация Ухудшение
Диарея 30 8 (27%) 13 (43%) 8 (27%) 1 (3%)
Приливы 31 2 (6%) 20 (65%) 8 (26%) 1 (3%)
5-ГИУК↑ 20 0 (0%) 8 (40%) 6 (30%) 6 (30%)
Общее состояние 38 0 (0%) 27 (71%) 10 (26%) 1 (3%)
Альфа-интерфероны являются активными препаратами для лечения злокачественных карциноидов: биохимический и субъективный эффект составляет 30-75%, объективный эффект - 15-20%, стабилизация – 39%; медиана выживаемости - более 80 мес. [3].
При использовании альфа-интерферонов в комбинации с октреотидом удается улучшить результаты лечения; у этих больных отмечается также лучшая переносимость альфа-интерферона [5]. Алгоритм выбора оптимального варианта лекарственного лечения карциноидов желудочно-кишечного тракта представлен в табл. 8.
Таблица 8.
Лекарственное лечение карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта [5].
1-я линия 2-я линия
Средние карциноиды αИФН ± СОМ ДДП + VP-16
Нижние карциноиды αИФН ± СОМ ДДП + VP-16
αИФН - альфа-интерферон; СОМ - соматостатин (сандостатин);
ДДП – цисплатин; VP-16 - вепезид
В материалах ASCO 2000-2003 гг., ESMO 2002 г. представлены данные по изучению у больных карциноидными опухолями новых противоопухолевых препаратов (табл. 9).
Таблица 9.
Новые препараты при злокачественных карциноидах (по материалам ASCO 2000-2003 гг., ESMO 2002 г.).
Препарат Число больных (оценено) Эффект Авторы
Таксотер 16 (15) Мин.эфф. – 13% Kulke M.H., et al, 2000
Таксотер 18 (17) ЧР – 17,6%
Стаб. – 47% Горбунова В.А. и соавт., 2002 [6]
Иринотекан 11 Стаб. – 10/11 Baker J., et al, 2002
Иринотекан + цисплатин 14 ПР – 7%
ЧР – 36%
Стаб. – 29% Hon Z., et al, 2003
Топотекан 20 Эфф. - 1 Ansell S.M., et al, 2001
Оксалиплатин + капецитабин 11 ЧР – 2/11
Стаб. – 5/11 Bajetta E., et al, 2002
Гливек 23 (15) Стаб. – 10/15 Yao J.C., et al, 2003
PS-341 (ингибитор протеосом) 14 Стаб. – 62% Shan M.H., et al, 2002
Сандостатин-LAR 8 Эфф. – 6/8
Стаб. – 2/8 Valle J.W., et al, 2001
В настоящее время при использовании только лекарственного метода лечения невозможно вылечить больного, но этот метод позволяет длительно (иногда годами) контролировать развитие опухолевого процесса.
В дальнейшем будет возможно индивидуализировать лечение больных, основываясь на новых данных о биологических особенностях опухолевого роста, пролиферативных способностях, факторах роста и их рецепторах. |
